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【宝盈APP登录】咳喘宁对哮喘大鼠模型中核因子κB和TLR4的影响
时间:2021-01-19 来源:宝盈APP登录 浏览量 63235 次

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第二章哮喘是儿科罕见的反复发作的哮喘、痰囊的慢性呼吸道疾病,表现为阵发性咽喉痰囊、喘息、气短伴唇发绀,发病有明显的季节性规律,多见于严冬或季节多变[1]。近年来,其发病率一直在稳步上升。支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,涉及多种细胞,如气道炎症细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和元素)。

这种慢性炎症导致气道反应性低,通常会自行缓解或在化疗后缓解[2]。近年来,国内外研究发现,世界上约有1亿支气管哮喘患者,支气管哮喘是儿童最罕见的慢性呼吸道疾病之一。2000年,中国0-14岁城市儿童患病率为0.5%-3.4%[3]。

哮喘可以由任何年龄组引起,30%的儿童在1岁时有症状,绝大多数哮喘儿童在4-5岁前有第一个症状。长期研究表明,大多数哮喘儿童在10-20岁时就会消失,但成年后仍有可能再次引起哮喘。

他们中的一些人有严重的激素依赖,约95%的住院患者经常转为成人哮喘,严重影响他们的生活质量,危及他们的一生。支气管哮喘作为一种免疫调节异常的疾病,已经获得了广泛的共识。哮喘免疫调节紊乱机制的核心是Th1/Th2细胞因子平衡理论,即Th1/Th2细胞产生的细胞因子具有相互制约表型分化和功能的特点。

许多研究指出,Th2增加多见于哮喘患者,Th1/Th2比例失衡是哮喘发作最重要的免疫学机制之一。白细胞介素-4和干扰素-已被广泛研究。NF-B是一种多向mRNA调控蛋白,其中P65-P50异二聚体是主要因素。

与多种炎症疾病密切相关,以众多的mRNA参与调节细胞因子和炎症介质的传递,在支气管哮喘的发病机制中,尤其是在以慢性炎症为基础的病理过程中,发挥着非常重要的作用。许多实验研究指出,哮喘发作时,各种炎症细胞中试验蛋白的基因表达过度编码,以致大量细胞、细胞成分等。能分泌大量细胞因子,它们纵横交错形成一个网络参与疾病的全过程。NF-B作为近年发现的最重要的基因mRNA因子,与炎症病理过程中多种炎症介质的传递和调节有关,在疾病的复发和发展过程中起着中枢调节作用,这也是从NF-B因子的角度探讨支气管哮喘的发病机制具有重要价值的原因。

目前,糖皮质激素和2受体激动剂是治疗哮喘的首选药物,但哮喘仍然是一种罕见且相当严重的疾病,发病率和死亡率大大降低,严重威胁儿童的生命安全,影响儿童的生活质量。而且反复使用糖皮质激素和2受体激动剂并没有很多临床上允许使用的并发症:例如糖皮质激素可以同时诱导体内淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的死亡。

其分子机制可能与AP-1和NF -B的构成以及基因表达的不必要调控有关。长期应用可诱导TH1 CK粘液,促进Th2 CK产生,引起免疫系统丧失,有利于疾病完全恢复[4];2受体激动剂更可能产生2受体兴奋性的上调,降低作用,甚至缓解气道炎症和气道低反应性。目前还没有有效的免疫系统调节剂。

中医药在支气管哮喘的化疗方面进展不大,尤其是在病毒所致哮喘的化疗方面,主要体现在分期辨证的应用、专方专药的研发、名老中医经验的整理、外治法的深入开展和自制药物的研发等方面。并且疗效有了很大的提高,取得了尚志信的成就,说明了中医的巨大潜力[5]。 中医辨证论治的新理论观点,有百家争鸣,如“刚开始并不一定能取长补短,所以也不一定能攻邪气,被认为是支撑全身”,“哮喘过敏外用药祛风止咳理论”等。同时,药方和药物层出不穷,内治和外治相结合,构成了多方向、多角度的化疗体系。

随着科学技术的发展,中药的剂型不断改进,解决了购买药材在家煎药的简单手续。但是,目前中医仍然没有很多缺点,比如对生理、病理、药理、医学理论的描述模糊,有些还没有被普遍接受,不能用现代医学理论来解释,缺乏说服力。我院生产的咳喘宁口服液对儿童哮喘化疗有显著的临床疗效[6]。以往对支气管哮喘的病因、发病机制、化疗方法的研究,都是在发病时就开始控制症状,倾向于在疾病完全恢复阶段对脾肺进行护理,忽视了对病毒引起的哮喘的预防研究,未能体现中医化疗的智慧和智慧。

实验组通过大量的临床仔细观察和动物实验研究进一步探讨了其发病机制,指出病原体是儿童哮喘外源性致病因素的主要原因,Thl淋巴细胞/Th2淋巴细胞的不协商是正气与痰液排斥失调,以及免疫与Th2淋巴细胞ck丧失的表现,是病毒引起儿童哮喘的原理。中医和现代医学的传播与小儿中西医结合的起点有很大的不同,但两者之间的关系是复杂的,即外邪即感觉病毒的入侵,损害正气,巩固TH1淋巴细胞对人体维持的对立,使偷偷进入气道的痰液失去宣传和落差,导致TH1淋巴细胞/Th2淋巴细胞的平衡被超越, Th2型CK黏液减少,Th1型CK黏液增加,痰气在气道内搏动。 低水平的IgE使嗜酸性粒细胞大量产生,并堆积到支气管和肺泡,导致炎症性增生、气道阻塞和通气功能受损,构成低反应性和哮喘。在此认识的基础上,我们课题组指出,“扶正祛邪止咳”的化疗原则,可以调整后天精气,保健正气,增强清理哮喘诱发因素的能力,调节免疫系统状态,使病毒感染病毒型哮喘增加发病率或减轻哮喘发作的症状,从而为哮喘的预防构筑新的途径。

过去,通过大量的研究,我们对哮喘化疗的机制做了大量的现代医学研究,但并不全面。本文在前人研究的基础上,以白鱼咳喘宁为试验因子,从动物实验的角度探讨咳喘宁对哮喘大鼠NF-B和TLR4的影响,以期为咳喘宁口服液的临床应用获得理论上的反对和实验上的论证。

(2)咳喘宁化疗研究我院专业研制咳喘宁口服液,已发表清热解毒、止咳平喘、清除哮喘诱发因素、降低气道反应性的作用。咳喘宁口服液临床治疗儿童哮喘疗效显著。我们课题组对咳喘宁进行了实验和临床研究。王和检测出120名儿童患有由病毒引起的哮喘。

化疗组用咳喘宁治疗,对照组用利巴韦林治疗。他们被随机分成两组,每组60名儿童。

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结果表明,化疗组总有效率为91.67%,临床控制率为35.00%,明显高于对照组(分别为76.67%和16.67%)。仔细观察指标 在此基础上,王和罗银河为120名病毒引起的哮喘儿童投票。

化疗组用咳喘宁治疗,对照组用利巴韦林治疗。他们被随机分成两组,每组60名儿童。通过临床研究,探索哮喘发作的机制,指出咳喘宁能明显升高儿童血液中的IL-12,降低IL-4,明显高于对照组。提醒咳喘宁可调节病毒所致哮喘患儿Th亚群,与哮喘发作机制的经典方式相吻合[53],并明确提出通过干预P13-K和JAKl-STAT6信号转导来探讨咳喘宁预防病毒所致儿童哮喘的新思路[54],或通过干预这些信号通路来预防哮喘,并以大鼠为实验模型研究PI3K信号转导来证明这一思路[55]。

此外,李颖进一步证实,在急性哮喘发作期,细胞外细胞分裂和分化信号可能通过STAT6信号转导途径引起CD4和CD8 T淋巴细胞过度细胞分裂和分化,咳喘宁通过上调模型大鼠CD4和CD8 T淋巴细胞中STAT6的传递,使哮喘中Th2细胞过度细胞分裂和分化丧失,从而影响Th2免疫系统的受体优势[56],从而增加spunk的产生,超过预防病毒引起哮喘的目的。董建立卵蛋白诱发哮喘豚鼠模型,用咳喘宁治疗。用酶联免疫吸附法检测血和肺泡灌洗液中可溶性细胞间粘附分子-1的水平。

血液中的嗜酸性粒细胞用改良牛肠计数盘计数,肺泡流洗液中的嗜酸性粒细胞用瑞氏染色显示。仔细观察支气管肺组织的病理形态学变化。

结果表明,咳喘宁可降低肺组织中EOS的增殖,可能增加EOS释放的各种炎症介质和毒性蛋白,降低这些物质对气道上皮的必要毒性,降低这些物质引起的气道过敏性炎症的程度,从而降低气道反应性和平滑肌扩张,缓解支气管痉挛[57];进一步采用酶联免疫系统双抗体夹心法(ELISA)检测各组血液和肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞趋化因子的水平,证实咳喘宁可降低哮喘豚鼠血浆和肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞趋化因子,从而诱发哮喘发作。嗜酸细胞趋化因子的增加是由于咳喘宁诱导气道上皮和内皮产生的嗜酸细胞趋化因子总量增加,或者是嗜酸细胞趋化因子水解减少,这也是对哮喘发作机制的一种探索[58]。另外;李颖建立卵清蛋白哮喘大鼠模型,用呼吸道合胞病毒诱发哮喘。咳喘宁口服液化疗后,分别用免疫组化法和原位杂交法检测STAT6蛋白和STAT6mRNA的表达。

结果表明,哮喘模型组大鼠肺组织内炎性细胞增生,气道上皮呈环状脊状炎症或部分开裂,其STAT6蛋白和mRNA传递较PBS对照组增强,上皮细胞为主要传递细胞,提示哮喘炎症反应时支气管STAT6过度传递。咳喘宁上调哮喘大鼠支气管STAT6及其mRNA表达,可能是预防病毒所致哮喘最重要的机制[59]。临床上有许多治疗哮喘的方法。雾化治疗可以使药物往返于气管、支气管树和肺泡的大表面,一般认为是化疗中给药哮喘的最佳途径之一。

雾化疗法具有给药慢、快、剂量小、全身副作用小的优点。我科早期实验指出,口服五虎汤降低小鼠肺部呼吸道合胞病毒滴度的效果高于雾化,但改善肺部炎症的效果大于雾化,剂量仅为雾化的1/10[60]。 结合以往的研究经验,本实验以咳喘宁为试验因子,从动物实验的角度探讨咳喘宁对哮喘大鼠TLR4和核因子 B的影响。结果表明,咳喘宁能有效增加肺泡灌洗液中的炎症细胞,控制肺部炎症,再次证实了咳喘宁在哮喘化疗中的有效性。

TLR4和NF -B在哮喘大鼠的肺组织中高表达,咳喘宁化疗后该受体的表达水平明显降低,提示哮喘的复发与TLR4和NF- B的高表达水平有关,咳喘宁可能通过降低该受体的表达水平来控制哮喘,为咳喘宁的哮喘化疗提供了实验依据,为哮喘的临床化疗提供了新思路,但其明确的机制尚不明确,需要进一步研究。|宝盈app下载。

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